NCCN恶性黑色素瘤临床实践指南2017.1版（3）
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目录
●恶性黑色素瘤的临床表现和初步检查（ME-1）
●0期（原位癌），IA，IB期恶性黑色素瘤的临床路径（ME-2）
●1B，II期恶性黑色素瘤的临床路径（ME-3）
●III期恶性黑色素瘤的临床路径（ME-4）
●III期恶性黑色素瘤（临床卫星灶或移行）的临床路径（ME-5）
●III期恶性黑色素瘤（临床卫星灶或移行）初始治疗后临床路径（ME-6）
●IV期（转移性）恶性黑色素瘤的临床路径（ME-7）
●0-IIA期黑色素瘤的随访（ME-8）
●IIB-IV期黑色素瘤的随访（ME-9）
●真性疤痕复发（顽固性疾病局部，卫星灶和/或移行复发（ME-10）
●局部，卫星灶和/或移行复发初始治疗后（ME-11）
●淋巴结复发转移（ME-12）
●远处转移（ME-13）
●黑色素瘤发病的危险因素（ME-A）
●活检和病理学检查的原则（ME-B）
●影像检查的原则（ME-C）
●黑色素瘤原发灶广泛切除术手术边界的原则（ME-D）
●根治性淋巴结清扫的原则（ME-E）
●黑色素瘤放射治疗原则（ME-F）
●转移性或不可切除性疾病的全身治疗（ME-G）
●与免疫治疗和靶向治疗相关的毒性管理（ME-H）
●分期（ST-1）
黑色素瘤发病的危险因素
（ME-A）
表格1：黑色素瘤发病的危险因素
男性1 年龄> 60岁 易感性表现 •不典型痣/发育异常的痣2 •痣数目增多（特别是大痣）3 •对阳光敏感/容易晒伤的人3 •红头发蓝眼睛/ Fitzpatrick皮肤分型为I型/褐色素为主的浅肤色型3 个人病史/合并症 •多发和/或发泡性晒伤3,4 •癌前病变/癌症，特别是： ►日光性角化病/非黑色素瘤（角质形成细胞）皮肤癌（例如，基底细胞和鳞状细胞癌）3 ►儿童时期癌症患者7 •免疫抑制/免疫紊乱： ►实体器官移植3,8,9 ►造血细胞移植 ►人体免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征（HIV）10 •罕见的基因皮肤病 ►着色性干皮症11 遗传特性 •存在黑素瘤易感基因多态性（包括CDKN2A，CDK4，MC1R和其他尚未确定的种系突变）3 •黑色素瘤的家族史，特别是多发性的 环境因素 •日光浴床的使用3,13,14 •居住在阳光充足的热带气候/纬度距离赤道近15 •间歇性，强烈的阳光照射（对于躯干/肢端黑色素瘤，常观察到与痣的数量增加有关）3 •长期慢性阳光暴露（对于头/颈/手臂的黑素瘤，常与更少的痣的数量相关） |
参考文献：
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016;66:7-30.
2. Rigel DS, Rivers JK, Kopf AW, et al. Dysplastic nevi. Markers for increased risk for melanoma. Cancer 1989;63:386-389.
3. Chen ST, Geller AC, Tsao H. Update on the epidemiology of melanoma. Curr Dermatol Rep 2013;2:24-34.
4. Wu S, Han J, Laden F, Qureshi AA. Long-term ultraviolet flux, other potential risk factors, and skin cancer risk: a cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014;23:1080-1089.
5. Lam CJ, Curtis RE, Dores GM, et al. Risk factors for melanoma among survivors of non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2015.
6. Olsen CM, Lane SW, Green AC. Increased risk of melanoma in patients with chronic lymphocytic leukaemia: systematic review and meta-analysis of cohort studies. Melanoma Res 2016;26:188-194.
7. Pappo AS, Armstrong GT, Liu W, et al. Melanoma as a subsequent neoplasm in adult survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. Pediatr Blood Cancer 2013;60:461-466.
8. Robbins HA, Clarke CA, Arron ST, et al. Melanoma risk and survival among organ transplant recipients. J Invest Dermatol 2015.
9. Omland SH, Gniadecki R, Haedersdal M, et al. Skin cancer risk in hematopoietic stem-cell transplant recipients compared with background population and renal transplant recipients: a population-based cohort study. JAMA Dermatol 2015:1-7.
10. Olsen CM, Knight LL, Green AC. Risk of melanoma in people with HIV/AIDS in the pre- and post-HAART eras: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. PLoS One 2014;9:e95096.
11. Kraemer KH, Lee MM, Scotto J. Xeroderma pigmentosum. Cutaneous, ocular, and neurologic abnormalities in 830 published cases. Arch Dermatol 1987;123:241-250.
12. Chen T, Hemminki K, Kharazmi E, et al. Multiple primary (even in situ) melanomas in a patient pose significant risk to family members. Eur J Cancer 2014;50:2659-2667.
13. Lazovich D, Vogel RI, Berwick M, et al. Indoor tanning and risk of melanoma: a case-control study in a highly exposed population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010;19:1557-1568.
14. Cust AE, Armstrong BK, Goumas C, et al. Sunbed use during adolescence and early adulthood is associated with increased risk of early-onset melanoma. Int J Cancer 2011;128:2425-2435.
15. Richards TB, Johnson CJ, Tatalovich Z, et al. Association between cutaneous melanoma incidence rates among white US residents and county-level estimates of solar ultraviolet exposure. J Am Acad Dermatol 2011;65:S50-57.
活检和病理学检查的原则
（ME-B）
活检原则 •切除活检（椭圆形切口，钻孔，碟形/深部刮取术），推荐切除病灶边缘1-3mm。避免边缘切除太宽，以保证随后能准确评估前哨淋巴结的状态。 •活检的方向应提前规划，并与确定的切缘宽度一起牢记于心（例如，平行于淋巴管）。 •在某些解剖区域（如手掌/足底，指趾，面部或耳朵），或遇到非常大的病灶时，需要在病变最厚的部分行全层切除或钻取活检1。 •表面刮取活检1,2可能不利于病理诊断和充分评估Breslow厚度，但当疑诊黑色素瘤可能性低时，表面刮取活检也可以接受。 |
病理检查原则3,4 活检的病理检查，需要对色素性病损有丰富诊断经验的专家判读。 •病理报告应包括Breslow厚度（mm），有无溃疡，真皮层有丝分裂率（/mm2），5 Clark分级（推荐用于有丝分裂率无法判定的厚度≤1 mm 的非溃疡性黑色素瘤）和活检周切缘及深部切缘的侵犯状态（阳性或阴性）。6 •有无微卫星灶。7 •其它争取能写入报告的附加因素（与美国皮肤学学会推荐的一致8）： ►位置 ►分化程度 ►肿瘤中浸润的淋巴细胞（TILs） ►垂直生长期（VGP） ►有无脉管侵犯 ►有无神经侵犯 ►组织学亚型 ►单纯结缔组织增生性黑色素瘤（如果存在），或指明单纯与混合性结缔组织增生性黑色素瘤(混有梭形细胞和/或上皮样细胞)的成分比例。 •考虑使用对比基因组杂交（CGH）或荧光原位杂交（FISH）技术鉴定组织学诊断不明的病变。9 |
注解：
1.如果切开活检的临床评估认为镜下分期不明确，可行窄切缘切除活检。
2.雀斑性原位黑色素瘤通过深广切活检可优化诊断取样。
3.尽管新的分子技术如基因表达谱的检测，有望区分肿瘤的良恶性，或预测恶性黑色素瘤转移的风险，但目前仅推荐在相关临床试验中，对原发皮肤恶性黑色素瘤（SLNB之前或之后）进行常规（基线）基因检测。真皮层有丝分裂应该通过“热点”技术测定，记录每平方毫米的数量。
4.除非需要指导全身治疗，否则不建议对原发皮肤恶性黑色素瘤进行BRAF检测。。
5.应使用“热点”技术确定真皮有丝分裂率，并表示为每平方毫米的有丝分裂数。（Piris A，Mihm Jr. MC，Duncan LM.AJCC melanoma staging update：impact on dermatopathology practice and patient management.J Cutan Pathol 2011; 38:394-400）。
6.对组织学阳性的切缘，描述侵犯程度（即，原位或侵袭性黑素瘤）。 对于组织学阴性边缘，CAP指南建议指定报告在肿瘤和标记之间的显微镜测量的距离，包括横向或深度边界（以毫米为单位）。但这种测量不影响临床决策。
7.微卫星灶定义：根据 CAP 2016 恶性黑色素瘤诊疗规范 (3.4.0.0版)，采用 Breslow 测量，位于原发肿瘤下方真皮网状层、脂膜或脉管中、直径超过0.05 mm的瘤巢，且与原发灶至少间隔0.3mm的正常组织。微卫星灶是复发高危因素。AJCC 癌症分期手册第七版(2010)指出：微卫星灶仍然归为N2c期。尽管这些患者的初始治疗策略与原发肿瘤厚度相似但无卫星灶转移的患者相同，但是，他们需要更密切的随访。
8.Bichakjian C,Halpern AC, et al. Guidelines of care for the management of primary
cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol 2011;65:1032-1047.
9.识别相关基因突变，CGH 可能比 FISH 更准确。
影像检查的原则
（ME-C）
影像学检查的原则1-10 成像方法 •除非有特别说明，推荐的成像方法包括： ►胸部/腹部/盆腔增强CT和/或全身FDG PET / CT，+/-头部增强MRI ►如果有临床指征，颈部增强CT。 •除非有禁忌症，否则扫描一律推荐使用静脉造影剂（增强）。但是，肺转移的筛查不需要使用增强CT。 检查 •当特定体征或症状提示可能发生转移时，无论患者分期如何，均建议行影像学检查。 •根据分期不同，常规影像学检查的建议总结如下。 •分期为0，IA，IB，II ►不推荐常规影像学检查 ►I / II期：体检发现可疑区域淋巴结转移的恶性黑色素瘤患者，在前哨淋巴结活检之前行超声检查。 但是淋巴结超声检查不能替代前哨淋巴结活检。对于临床可疑淋巴，即使超声检查阴性，也不能取代活检。对于淋巴结超声检查异常或可疑的病变，需要活检行病理学检查。 •III期（前哨淋巴结阳性） ►考虑影像学检查评估基线状态（2B类推荐） •III期（临床阳性淋巴结），III期（临床/镜下卫星灶或移行*），IV期 ►影像学检查评估基线状态 ◊至少行位置设定在腹股沟淋巴结病变的盆腔CT，以排除是否合并盆腔或腹膜后淋巴结病变。 ◊IIIC期或IV期患者，考虑行头部MRI检查 •真性疤痕复发（顽固性疾病）† ►依据原发肿瘤的特征选择合适的检查（参见上述关于0期，IA，IB，II期的建议） •局限的，卫星灶和/或移行复发‡ ►影像学检查评估病变范围及程度 •淋巴结复发或远处转移 ►影像学检查评估病变范围及程度 |
注解：
*淋巴转移的特点是出现临床可及的卫星灶（距离原发黑色素瘤病灶2cm内的，可见的皮肤和/或皮下转移结节），或移行转移（距离原发灶大于2cm的局部皮肤和/或皮下转移结节）。2cm的阈值与AJCC分期的定义一致，但并没有已知的临床相关证据。
†真性疤痕复发（顽固性疾病）的定义：出现原位和/或垂直生长期病灶。
‡局部，卫星灶复发（非原位或垂直生长期），在原发灶瘢痕内部肿瘤侵润至含淋巴管的深部皮肤或皮下脂肪，或疤痕附近出现卫星转移。
影像学检查的原则1-10 疗效评估 • 术后达到NED(无疾病证据)的患者，影像学检查推荐参考随访页。 •对无法通过手术完整切除的正在治疗中的患者，疗效评估是必要的，同时应包括体格检查和/或影像学检查。对于积极接受非手术治疗的患者，根据病情，定期行影像学检查的适应人群如下： ►初诊III期 (临床卫星灶或移行转移*) 或局部，卫星灶，和/或移行复发患者‡ ►原淋巴结清扫后的区域，再次出现淋巴结复发，且不能再次手术§或手术无法完整切除病灶。 ►可切除的远处转移病灶 ►不可切除的，广泛远处转移性病灶。 随访（针对没有疾病证据患者的复发监测） • 监测的间隔时间及持续时间，应根据分期和复发的危险因素进行调整。横断面影像学检查的强度和判读也受到以下因素的影响：潜在假阳性，避免不必要的有创检查或治疗的愿望，患者的焦虑，累积辐射暴露的潜在不良影响，医疗成本，以及在筛查出无症状复发时可用的治疗选择。 ►局部淋巴结超声检查适用于以下情况：体检发现可疑淋巴结，如患者应该做前哨淋巴结活检但没有做，或无法做前哨淋巴结活检，或活检失败，或前哨淋巴结阳性但患者没有接受根治性淋巴结清扫。 确诊后的2-3年，每3-12月一次，根据患者淋巴结复发的风险而调整。 • 0期 原位癌 ►常规影像学检查不推荐用于筛查无症状复发或转移性疾病。 • IA-IIA期 (无疾病证据NED) ►出现特殊症状或体征时，推荐影像学检查 ►常规影像学检查不推荐用于筛查无症状复发或转移性疾病。 • IIB-IV期 (无疾病证据NED) ►出现特殊症状或体征时，推荐影像学检查 ►每3-12月（除非参与的临床试验另有规定）行1次影像学检查以评估有无复发转移 (2B类推荐) ◊除了全球推荐的成像方法外（见ME-C 1/2），考虑胸部X光检查来明确有无肺转移 ◊对于已有脑转移的患者，推荐更频繁的头部MRI检查 ◊定期头部MRI检查，持续3年，可能适合筛查高危患者（IIIC或IV期患者且既往无中枢神经系统转移）的无症状脑转移。 ►3-5年后，不推荐对无症状复发/转移患者，行常规影像学检查。 |
注解：
*.淋巴转移的特点是出现临床可及的卫星灶（距离原发黑色素瘤病灶2cm内的，可见的皮肤和/或皮下转移结节），或移行转移（距离原发灶大于2cm的局部皮肤和/或皮下转移结节）。2cm的阈值与AJCC分期的定义一致，但并没有已知的临床相关证据。
‡.局部，卫星灶复发（非原位或垂直生长期），在原发灶瘢痕内部肿瘤侵润至含淋巴管的深部皮肤或皮下脂肪，或疤痕附近出现卫星转移。
§.病灶可能为技术上不可切除 (例如：侵犯重要的神经血管结构)，或临床不可切除(例如：远处淋巴结转移), 这些状况下，单纯的手术切除几乎没有带来获益。
黑色素瘤原发灶广泛切除术手术边界的原则
（ME-D）
黑色素瘤原发灶广泛切除手术边界的原则
肿瘤厚度 | 推荐的临床边界2 |
原位癌1 | 0.5-1.0cm |
≤1.0 mm | 1.0 cm (1类证据) |
1.01–2 mm | 1–2 cm (1类证据) |
2.01–4 mm | 2.0 cm (1类证据) |
>4 mm | 2.0 cm (1类证据) |
•边界可根据解剖部位或功能需求而个体化调整
注解:
1.对于大的原位黑色素瘤（MIS），恶性雀斑型黑色素瘤，手术切缘> 0.5cm是实现组织学阴性边缘所必需的; 建议应用详细的组织学技术来评估切缘。对于在最佳手术后切缘仍为阳性的患者，可考虑局部使用咪喹莫特（用于MIS患者）或放疗（2B类证据）。
2.切除范围的建议是基于手术时测量的临床边界，而不是病理学家测量的大体标本或组织学的边界（1类证据）。
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